T细胞治疗激发炎症风暴之谜
中国医学科学院基本医学研究所黄波团队：
破解CAR-T细胞治疗激发炎症风暴之谜
黄波（右一）正在指导学生尝试。（刘玉京供图）
3年前，当FDA（美国食品药品监视打点局）核准CAR-T细胞疗法应用于治疗B淋巴细胞白血病时，这种以活的细胞作为药物治疗疾病的时代帷幕被缓缓拉开。
炎症风暴的狐疑
所谓的CAR-T细胞治疗是指，回收基因工程的手段，工钱地改革T细胞，使其外貌表达一种嵌合抗原受体（CAR），以到达高度有效地识别肿瘤细胞的目标。今朝，CAR-T细胞治疗主要应用于B淋巴细胞白血病以及多发性骨髓瘤的治疗。同时，它也在实体瘤以及非肿瘤疾病如心肌纤维化、自身免疫性疾病等进入了临床试验阶段。
“T细胞是机体杀异常细胞最重要的‘战士’，可是体内识别肿瘤细胞的T细胞数量并不多，导致肿瘤不能被机体节制。而CAR-T细胞疗法就是便是给这些‘战士’镶嵌了‘慧眼’。”克日，中国医学科学院基本医学研究所副所长黄波传授在接管《中国科学报》采访时暗示， CAR-T细胞治疗从头点燃一些癌症患者的生命之光。
但不幸的是，CAR-T细胞治疗会激发很是严重的炎症风暴（学名为炎症因子释放综合征CRS）。更为贫苦的是，CAR-T细胞治疗结果越好，这种炎症风暴越强，而过强的炎症风暴可以或许直接导致患者灭亡。因此，阐发CAR-T细胞治疗激发炎症风暴的免疫机理，通过机制找到有效过问手段, 成为细胞治疗规模的重大科学问题。
值得称道的是，这一科学问题被黄波团队所展现。该团队研究发明，CAR-T细胞进攻白血病细胞，诱导肿瘤细胞肿胀而爆裂，肿瘤细胞裂解所释放的物质强烈激活巨噬细胞，后者释放大量致炎因子，进而激发病人体内炎症风暴。相关研究功效于1月18日在线颁发于《科学免疫学》杂志。
焦亡与凋亡两种差异的细胞灭亡方法
黄波暗示，CAR-T细胞是人工改革的T细胞，其杀伤肿瘤细胞激发肿瘤细胞肿胀裂解，医学大将这种细胞灭亡方法称为焦亡；可是，我们机体内天然的T细胞杀伤肿瘤细胞并不激发细胞肿胀，反而是使细胞越来越固缩，医学大将这种细胞灭亡方法称为凋亡。
焦亡和凋亡的本质不同是，前者激发炎症，是病理进程；而凋亡是细胞正常灭亡形式，是生理进程，并不激发炎症。
基于此，黄波团队深刻理会了造成两种灭亡方法其背后的机制。T细胞杀伤肿瘤细胞主要是通过释放两种卵白质，别离称为穿孔素和颗粒酶来实现的。即穿孔素在肿瘤细胞外貌打孔，颗粒酶顺着孔进入肿瘤细胞内启动灭亡措施。
研究人员发明，活化的CAR-T细胞所释放的穿孔素和颗粒酶的数量远远高于自然的T细胞所释放的量。这种量的不同导致肿瘤细胞内一种诱导焦亡的分子gasdermin E，被大量激活，该分子可以或许高效在细胞膜外貌打孔，导致细胞外的液体进入细胞内，从而使得CAR-T细胞所进攻的肿瘤细胞走向焦亡。
为何会红肿热痛
细胞内包括许多种分子，其一旦被释放出来，即可刺激免疫细胞释放炎症因子。巨噬细胞是机体专职的吞噬细胞，其不只吞噬入侵体内的病菌，并且吞噬自身衰老的细胞及细胞碎片。不只如此，巨噬细胞极容易被激活，释放多种促炎因子。这些促炎因子浸染于毛细血管，使得血管扩张，血管通透性增加，血液渗出，而且周围细胞代谢加速，产热增加，而促炎因子浸染神经末梢发生疼痛，最后呈现炎症的红肿热痛表示。
#p#分页标题#e#“CAR-T细胞所致的肿瘤细胞焦亡，使得细胞内的能量分子ATP，被大量释放，ATP强烈激活巨噬细胞，使得巨噬细胞大量释放细胞因子，从而导致机体炎症风暴”，黄波说。神经毒性也是CAR-T细胞治疗的副浸染，但它凡是与CRS相随相伴呈现。“炎症因子也是神经毒性的一个诱因，假如能从来源上抑制CRS，相信对神经毒性也会起到节制浸染。”
多个环节可制止CRS产生
谈到此项研究的将来应用，黄波认为至少可以从三方面入手：第一，假如能从源头上改变肿瘤细胞的灭亡形式，使其从焦亡转变为凋亡，这样就可以从来源上节制CRS的产生；第二，消除ATP浸染同样也有大概成为抑制炎症风暴的治疗手段；第三，回收药物抑制巨噬细胞的活化，也能到达抑制炎症风暴的目标。
“这样既不影响CAR-T细胞治疗的结果，还能加强病人治疗的安详性。同时，还可以对CRS产生以及严重水平给以预测，为患者选择CAR-T细胞治疗提供安详保障”，黄波说。这项研究事情不只对当前的免疫细胞疗法具有重要指导意义，还对自身免疫性疾病的发病机理以及正在鼓起的自身免疫性疾病的细胞疗法，提供警惕意义。
将来，该团队将继承深化研究，试图解答肿瘤细胞如何逃过CAR-T细胞的杀伤，以及T细胞白血病为什么对CAR T细胞治疗不敏感的科学问题。
据悉，此项事情是黄波团队连系海内多家临床医院完成的，并得到国度自然科学基金和中国医学科学院医学与康健科技创新工程的扶助。
相关论文信息：https://doi.org/ 10.1126/sciimmunol.aax7969
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